Transplantacija bubrega

S Vikipedije, slobodne enciklopedije
Transplantacija bubrega
SpecijalnostNefrologija, transplantology
ICD-10-PCSOTY
ICD-9-CM55.6
MeSHD016030
OPS-301 code5-555
MedlinePlus003005

Transplantacija bubrega je invazivna ili minimalno invazivna hirurška metoda za presađivanje bubrega, kojom se bubreg davaoca smešta u donji deo trbušne duplje primaoca. Ona je metoda izbora, za nadoknadu narušene bubrežne funkcije kod bolesnika: u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (engl.End Stage Kidney Disease (ESKD) koji se nalaze na nekoj od metoda zamene funkcija bubrega (hemodijalizi ili periotonealnoj dijalizi),[1] kod bolesnika koji su vrlo blizu ESKD, ali još uvek nisu na dijalizi (pre-emptivna/pre-dijalizna terapija bubrega), jer osim što značajno poboljšava kvaliteta i dužinu života bolesnika sa hroničnom bubrežnom bolesti (u odnosu na lečenje dijalizom), ona omogućava i značajne finansijske uštede za pojedinca i društvo u celini.[2]

Transplantacija bubrega nije neophodna kod akutnog oštećenja bubrega, kao i u uslovima oštećenja jednog bubrega, ako ostali još uvek normalno funkcioniše.

Donor bubrega može biti svaka zdrava osoba koja ima oba bubrega i želi jedan donirati, kada sa potencijalnim recipijentom ima adekvatno međusobno slaganje u krvnim grupama i faktorima tkivne podudarnosti. Generalno gledano, donori bubrega mogu biti osobe stare između 18 i 65 godina (mada je gornja granica starosti donora relativna i zavisi od biološkog stanja potencijalnog donora), dok primalac ili recipijent bubrega (iako ne postoji apsolutni kriterijum za godinu starosti) treba da bude od 5 do 65 godina starosti.[3]

Istorija[uredi | uredi izvor]

Svaki građanin je potencijalni davalac bubrega, ali je istovremeno i potencijalni primalac. Zato treba naglasiti da postoji veća mogućnost da nekome zatreba transplantirani organ nego što će njegov organ trebati nekome drugom.

Tokom nekoliko milenijuma, zamena obolelih ili povređenih organa zdravim, zaokuplja je maštu brojnih istraživača — lekara i filozofa nekoliko milenijuma unazad.

Mitologija
  • U primerima iz mitologiji, srećemo se sa brojnim primerima neke vrste ksenotransplantacije u kojima se navodi da su himerični bogovi i heroji imali glavu ili druge organe transplantirane od drugih živih bića.[4]
  • U rano biblijsko vreme prorok Ezekiel navodi transplantaciju srca (neki oblik autotransplantacije) u Novom Zavetu – Isus od Nazareta vraća uvo slugi visokog sveštenika odsečeno mačem Simona Petra. Kasnije Sveti Petar reimplantira grudi Svetoj Agati odsečene tokom torture, a Sveti Marko reimplantira ruku vojnika amputiranu tokom bitke.[4]
  • Jedan od prvih primera kadaverične transplantacije opisan je u delu Jacopo-a da Varagine-a, Leggenda Aura, iz 348. godine u „čudu crne noge', blizanaca Svetih Kozme i Damjana koji su uspešno zamenili gangrenoznu nogu rimskog đakona Justinijana nogom odnedavno sahranjenog etiopljanina Mora.[5]
Pionirski poduhvati
  • Tokom 2. veka p. n. e. indijski hirurg Sušruta primenjivao je graftove kože za plastiku nosa. U to vreme odsecanje nosa bila je uobičajena kazna za kriminalce. Era moderne transplantacije započela je neupadljivo transplantacijom zuba.
  • Godine 1800. priznati engleski hirurg Johan Hunter, koji se smatra ocem eksperimentalne hirurgije, izvestio je o uspešnoj ksenotransplantaciji ljudskog zuba u dobro vaskularizovanu krestu petla.
  • Ervin Pair (1871—1946), austrijsko-nemački hirurg, razvio je prve primenljive metode vaskularnog šava. To je dovelo do širokog interesovanja za transplantaciju organa krajem 19. i početkom 20. veka. u mnogi centrima, uključujući Beč, Bukurešt, Berlin i Lion.
  • Emerih Ulman i Aleksis Karel, dva hirurga s početka 20. veka, ne znajući jedan za drugoga, 1902. godine učinili su transplantaciju bubrega. Ulman je prvi pokazao kako se transplantacija bubrega može uspešno obaviti, a Karel je rešio glavno pitanje transplantacije bubrega (a i drugih organa): pitanje vaskularnih anastomoza. Primena vaskularnog produžnoga šava, sa triangulacionom tehnikom i upotreba Karelovog pača i danas predstavljaju osnovna načela transplantacionog postupka. Zahvaljujući inovativnom radu obojice hirurga, posebno Karela, još je početkom 20. veka rešena temeljna hirurška problematika transplantacije bubrega. Naredna otkrića (krvne grupe, tipizacija tkiva, imunosupresija) omogućila su, pedesetak godina kasnije uspešnu kliničku primenu transplantacije organa.[6][3]
  • Prvi koliko toliko realani pokušaji transplantacije bubrega kod čoveka datiraju iz 1906. godine (Francuska, Nemačka...). Kao davaoci organa korišćene su svinja, ovca, koza i primati. Nijedan od presađenih organa nije bio u funkciji, jer su primaoci umirali nakon nekoliko sati do 9 dana posle operacije, zbog otkazivanja funkcija. Jedan od takvih pokušaja odigrao se 1905. u Bordou (Francuska), kada je M Princeteau je ubacio bubrega zeca nakon nefrotomije deteta sa bubrežnom insuficijencijom. Neposredni rezultati su bili odlični, napisao je on, povećan je volumen urina; povraćanje je prestalo .. ali 16. dana dete je umrlo od plućne kongestije.[7][8]
  • Godine 1936. Voronoy iz Kijeva izvestio je o transplantaciji bubrega preuzetog od kadaverskog davaoca krvne grupe B, primaocu krvne grupe 0., koji je imao akutnu bubrežnu insuficijenciju uzrokovanu samoubilačkim trovanjem živom. Između smrti davaoca i uzimanja bubrega prošlo je šest sati, a tokom narednih 48 sati, koliko je primalac bubrega živeo od operacije, presađeni bubreg nije proizveo ni kap mokraće.[4]

Kako su glavni činioci uspešne transplantacije organa poput imunosupresija, ispitivanje tkivne podudarnosti i prezervacija organa, bili još nepoznati, u naučnim krugovima u prvoj polovini 20. veka postojao je stav da transplantacija organa kod čoveka neće biti nikada moguća zbog toga što osnova individualnosti leži duboko unutar svake ćelije ljudskog organizma. Međutim, klinički lekari koji su se svakodnevno suočavali sa umiranjem mladih ljudi zbog terminalne bubrežne insuficijencije, nisu odustajali od ideje transplantacije organa…[4]

  • Prva transplantacija bubrega u Sjedinjenim Američkim Državama, sa umrle osobe učinjena je 1950. godine. Presađeni bubreg bio jk odbačen nakon deset meseci zbog nedostupnosti imunosupresijske terapije.
  • Prvi napredak u transplantaciji bubrega ostvaren je u bolnici Peter Bent Brigham u Bostonu 1954. godine, kada je američki urolog dr Harison, uzeo bubreg od zdrave osobe, a takođe američki profesor plastične hirurgije sa Harvardskog medicinskog fakulteta dr Joseph Murray, ga implantirao njegovom bratu, jednojajčanom blizancu. Uprkos činjenici da je vreme tople ishemije bilo 82 minuta (nije se vodilo računa o prezervaciji organa), presađeni bubreg je funkciju uspostavio odmah. Primalac je živeo skoro 25 godina, a umro je od arterosklerotske koronarne bolesti.[4]
  • Par godina kasnije Joseph Murray je izvršio i prvu transplantaciju bubrega sa preminule osobe i time otvorio budućnost stotinama hiljada takvih operativnih zahvata.
  • Otkriće imunosupresionih lekova omogućilo je poboljšanje ishoda transplantacije i u nepovoljnim imunološkim okolnostima, što se posebno odnosilo na ciklosporin. U vreme savremene imunosupresije vodeći problem nisu akutna odbacivanja transplanta, već dugotrajno preživljenje presađenog bubrega i primaoca. Otkriće imunosupresijskih lijekova omogućilo je poboljšanje ishoda transplantacije i u nepovoljnim imunološkim okolnostima, što se osobito odnosi na ciklosporin.
  • Prvih decenija 21. veka izvode se i brojna istraživanja presađivanja bubrega primenom ksenotransplantacije.[9]
Prva transplantacija bubrega u Srbiji
  • Prvu transplantaciju bubrega u Srbiji obavili su 1973. godine u Gradskoj bolnici na Zvezdari prof. dr Vasilije Jovanović i prim. dr Milan Jovanović.
  • Prvu uspešnu transplantacije od živog srodnog davaoca urađena je na Urološkoj klinici Kliničkog centra Srbije pod rukovodstvom akademika prof. dr Save Petkovića[4]

Indikacije[uredi | uredi izvor]

Policistična bolest bubrega jedna je od apsolutnih indikacija za transplantciju bubrega
U završnoj fazi hronične bubrežne insuficijencije, trenasplantacije je jedan od primarnih vidova lečenja

Transplantacija bubrega, uvedena krajem pedesetih godina 20. veka [10], postala je u 21. veku prioritetna metoda lečenja bolesnika u završnoj (terminalnoj) fazi hronične bubrežne insuficijencije, i kao prvi vid lečenja za nju treba izabrati pacijenata čija se funkcija bubrega progresivno pogoršava, a klirens kreatinina je < 15 ml/min/1,73 m².


Uspešno presađen bubreg omogućava primaocu normalan život, a bolesniku kome je došlo do odbacivanja kalema i koji ponovo prelazi na dijalizu, pruža mogućnost da čeka novi kalem (bubreg) [11].

Zato je transplantacija bubrega postala metoda izbora u nadomeštanju bubrežnih funkcija. Osim značajnog poboljšanja kvaliteta života, bolesniku sa hroničnom bubrežnom bolesti, transplantacija bubrega značajno produžava život u odnosu na lečenje dijalizom, i omogućava značajan finansijski dobitak društvu u celini.[12]

Transplantaciju kao prvi oblik lečenja treba podsticati kod svih pacijenata kad god postoji živi donor.

Kadaverična transplantacija kao prvi oblik lečenja bi bila idealno rešenje za sve kandidate, ali je posebno važna kod dece i dijabetičara. Međutim ovo nije izvodljivo zbog nedovoljnog broja raspoloživih kadaverskih organa.

Kontraindikacije[uredi | uredi izvor]

Kontraindikacije za transplantacija bubrega mogu biti apsolutne i relativne:

Apsolutne kontreaindikacije[uredi | uredi izvor]

Apsolutne kontraindikacije za transplantaciju bubrega su retke i u njih spadaju:

  • maligna bolest,
  • pozitivan nalaz HIV-a,
  • aktivna sistemska infekcija,
  • bilo koja bolest sa očekivanim životnim vekom manje od 2 godine.

Relativne kontreaindikacije[uredi | uredi izvor]

Zloćudne bolesti[uredi | uredi izvor]

Kandidati za transplantaciju bubrega, naročito oni stariji od 50 godina, moraju biti podvrgnuti detaljnom pregledu radi otkrivanja mogućih malignih bolesti.

Kod pacijenata koji su imali rak transplantacija bubrega, može se razmatrati samo kada je postavljena dijagnoza trajne maligne bolesti. Vreme između lečenja tumora i transplantacije treba odrediti na osnovu vrste kancera.

Nakon transplantacije bubrega preporučuju se primena opštih preventivnih mera praćenja zbog mogućeg novog razvoja maligne bolesti.

Rizik infekcije[uredi | uredi izvor]

Infekcija virusom hepatitisa C (HCV) kod primaoca i davaoca bubrega

Svi kandidati za transplantaciju moraju se testirati na anti-HCV antitela, jer je kod bolesnika pozitivnih na anti-HCV sa viremijom koju nije uzrokovao HCV vrlo nizak rizik od obolevanja jetre nakon transplantacije bubrega. Prisutnost HCV-RNK u serumu mora se utvrditi ukod svakog budućeg primatelja sa bolešću jetre, čak i onda kad anti-HCV antitela nije moguće otkriti.

Svaki HCV-pozitivni bolesnik mora se smatrati kandidatom za transplantaciju, jer taj zahvat, u poređenju sa dijalizom nema veću smrtnost, pogotovo u prvom posttranplantacijskom desetleću.

Kandidatima za transplantaciju zaraženima virusom hepatitisa C, sa povišenim transaminazama (alanin-aminotransferaza, ALT), mora se obaviti biopsija jetre. Poželjno je, ali nije obvezno, biopsiju jetre obaviti u bolesnika zaraženim HCV-om čiji nalazi neprekidno pokazuju normalne vrednosti jetrenih enzima, jer HC često ostaje neotkriven.

Kandidati za transplantaciju bubrega koji boluju od ciroze jetre smatraju se kandidatima za kombinovanu transplantaciju obaa organa (bubreg i jetra)

Bolesnike sa hroničnim aktivnim hepatitisom potrebno je pre transplantacije lečiti interferonom. Na aktivnoj listi čekanja mogu se zadržati tokom lečenja interferonom, a, ako do transplantacije dođe pre završetka planiranog lečenja, davanje leka treba okončati. Bolesnici kod kojih nakon lečenja interferonom alfa ne dođe do poboljšanja stanja mogu se uvrstiti na listu čekanja, ali tek nakon detaljnog razmatranja i informisanja.

Bubrezi živoga ili kadaveričnoga davatelja zaraženoga HCV-om mogu se ponuditi HCV-RNK pozitivnim primaocima, uz njihov pristanak i kad to nije u sukobu s važećim državnim zakonima.

Infekcija virusom hepatitisa B (HBV) kod primaoca i davaoca bubrega

Svi kandidati za transplantaciju moraju se testirati na infekciju virusom hepatitisa B (HBV). U poređenju sa HbsAg negativnima, HBsAg pozitivni bolesnici dugoročno su izloženi povećanom riziku smrtnoga ishoda nakon transplantacije, i o toj činjenici ih treba obavestiti.

Kandidati za transplantaciju bubrega zaraženi virusom hepatitisa B i sa znacima replikacije virusa, kao što su pozitivni na HBeAg i/ili HBV-DNK, moraju se potpuno obraditi zbog moguće jetrene bolesti, uključujući i biopsiju jetre (kada je povišen ALT). Ti su bolesnici, naime, izloženi povećanom riziku od progresivne jetrene bolesti nakon transplantacije bubrega.

Kandidate za transplantaciju koji imaju cirozu jetre mogu se razmatrati isključivo kao kandidate za presađivanje bubrega. Kod njih se mora razmotriti kombinovano presađivanje bubrega i jetre.

Bolesnici sa aktivnom bolešću jetre (uključujući hronični aktivni hepatitis) moraju se pre transplantacije lečiti interferonom i/ili lamivudinom. Bolesnici kod kojih nakon lečenja nije došlo do poboljšanja, mogu se registrovati za transplantaciju, ali tek nakon detaljnog razmatranja i informisanja bolesnika.

Bubrezi živoga ili kadaveričnoga davatelja zaražena HBV-om mogu se ponuditi primaocima koji su HBsAg pozitivni ili su zaštićeni od virusa hepatitisa B (aktivna ili pasivna imunizacija), uz njihov pristanak i kad to nije u sukobu s važećim državnim zakonima.

Prateće bolesti[uredi | uredi izvor]

Šećerna bolest

Transplantacija bubrega kao prvu liniju terapije treba razmotriti kod svih pacijenata sa krajnjim (terminalnim) stadijumom bubrežne bolesti izazvane šećernom bolest. Za razliku od dijalize, transplantacija može značajno produžiti život ovih pacijenata.

Kod dijabetičara sa krajnjim stadijumom bubrežne bolesti kao prvi oblik terapije treba razmotriti hitnu transplantaciju bubrega ili istovremeno transplantaciju bubrega i gušterače, sa živog srodnog davoca ili od kadaveričnog donatora, i to kada je rezidualna glomerularne filtracije manje od ml/min.

Šećernu bolest treba smatrati ozbiljnom istovremenom bolešću koja utiče na ishod transplantacije i morbiditeta/mortalitet, uglavnom zbog povećanog rizika od infektivni i kardiovaskularnih komplikacija. Preporučuje D je, dakle, izrada dijabetičara koji su kandidati za transplantaciju, sa posebnim osvrtom na pojavu kardiovaskularnih rizika bolesti. (Nivo dokaza C).

Kardiovaskularne bolesti

Kako su kardiovaskularne bolesti vodeći uzrok smrti nakon transplantacije, obavezno treba otkriti i leči simptomatske bolesti koronarnih arterijs, kongestivnu srčanu insuficijenciju usled oštećenja srčanin zalistaka ili kardiomiopatije i perikardijalne konstrikcije.

Kako zatajivanja transplantata i kraće preživljavanje pacijenata često izaziva simptomatsku perifernu arterijsku bolest, treba isključiti ili tretirati pre transplantacije obimne kalcifikacije krvnih sudova u karlici, posledice disekcije aorte i karlicčnih krvnih sudova i simptomatsku cerebrovaskularne bolesti.

Kako venska bolesti, kao što su posttrombotične okluzije karlične vene, mogu biti prouzrokovane radijacionom povredom i retroperitonealnom fibrozom karlice i donjeg stomaka, postoji visoki rizik tehničkog zastoja bubrega, te ova stanja moraju biiti isključiti ili tretirati pre transplantacije.

Ostali faktori[uredi | uredi izvor]

Životna dob

Starija životna dob nije kontraindikacija za transplantaciju bubrega.

Starijim pacijenti treba predložiti transplantaciju bubrega, jer ova procedura povećava mogućnost preživljavanja u poređenju sa dijalizom.

Nakon transplantacije bubrega kod starijih pacijenata preporučuje se pažljivo praćenje kardiovaskularnog statusa i prilagođena imunosupresije, jer su kardiovaskularne bolesti i infekcije česti uzroci smrti, pošto je odbijanje presađenog organa kod starijih primalaca obično ređe.

Značaj[uredi | uredi izvor]

U periodu pre transplantacije pacijenti sa zatajivanjem bubrega bili su osuđeni na permanentnu i isrpljujuću dijalizu.

Hronična bubrežna slabost (HBS), dijabetes, hipertenzija, autozomno dominantna policistična bolest bubrega (ADPBB) glavni su razlozi za otpočinjanje dijalize kod bolesnika sa poremećajem rada bubrega.[13] U terminalnoj fazi bolesti, kod bolesnika sa poremećajem rada bubrega jedini pravi izbor je transplantacija bubrega [14]. To dokazuje i razlika u ukupnim aspektima kvaliteta ljudskog života (fizički, emotivni, društveni, duhovni i finansijski) između dijaliziranih i transplantiranih bolesnika koja je statistički značajna i za 18,12% veća kod transplantiranih bolesnika, nego kod bolesnika na hemodijalizi.[15]

Takođe izvedene kalkulacije troškova jasno govori da su troškovi terapije bolesnika na hemodijalizi u terminalnoj fazi bubrežne bolesti daleko veći nego terapija transplantacije bubrega i održavanja i to za skoro tri i po puta.[15][16]

Analizom je utvrđeno da su muškarci koji su imali bubrežnu bolest imali veoma malo spermatozoida, posle transplantacije bubrega povećali njihov broj. Žene u reproduktivnom periodu se mogu rađati godinu ili dva posle transplantacije jer se njihov reproduktivni sistem nakon transplantacija bubrega vraća u normalne uslove.

Epidemiologija[uredi | uredi izvor]

Značajan broj ljudi, na globalnom nivou, sa afunkcijom bubrega, svakodnevno provodi sate na dijalizi, i čeka na transplantaciju bubrega, pa tako na primer:

  • U Indiji u kojoj se godišnje uradi oko 450 transplantacija bubrega, na tu intervenciju svake godine čeka preko 20.000 ljudi.[17].
  • Trenutno, od oko 4.500 bolesnika u Srbiji koji koristi dijalizni tretmane u 46 ustanova, od kojih 90% predstavljaju hemodijalize, [15] oko 700-900 obrađenih pacijenata čeka na transplantaciju bubrega [a]
  • Zbog nedostatka organa za transplantaciju, u Srbiji mesečno umre trideset pacijenata, uglavnom od bubrežnih, srčanih i plućnih bolesti.[18]

Učestalost transplantacije bubrega[uredi | uredi izvor]

Statistiki prikaz transplantacija bubreba po zemljama, godinama i donatorima
Zemlja Godina Kadaverski donator Živi donator Ukupno transplantacija
Kanada[19] 2000 724 388 1.112
Francuska[20] 2003 1.991 136 2.127
Italija[20] 2003 1.489 135 1.624
Japan[21] 2010 208 1276 1.484
Španija[20] 2003 1.991 60 2.051
Ujedinjeno Kraljevstvo[20] 2003 1.297 439 1.736
Sjedinjene Američke Države[22] 2008 10.551 5.966 16.517
  • Od 1980. godine u Srbiji je izvršeno 650 transplantacija bubrega, od kojih je 485 sa živih, a samo 165 sa kadaverskih donora.

Donori bubrega[uredi | uredi izvor]

Donori bubrega mogu biti:

Živi donori
  • Živi srodnici primaoca, do trećeg kolena krvnog srodstva. Najbolji rezultati se postižu ako se bubreg uzme od identičnih blizanaca, zbog idealne podudarnosti tkiva.
  • Živi nesrodni davaoci, kao što su supružnici i emocionalno bliske osobe primaoca (u određenim individualno procenjenim slučajevima).
Kadaverski donori

Kadaveri, su bilo koja osoba nakon dijagnostikovanjae moždane smrti i dobijanja saglasnosti porodice osobe koja je preminula od moždane smrti. Kadaverične donor ne sme imati neku zaraznu ili malignu bolest koju bi mogli preneti na primaoca.

Ograničenja za mali broj transplantacija[uredi | uredi izvor]

Relativno je mali broj pacijenata koji mogu da dobiju bubreg od živog ili kadaverskog davaoca zbog:

  • ograničenog broj odgovarajućih donora bubrega,
  • velikog broja pacijenata na listi čekanja za kadaverični bubreg,
  • malog broja kompatibilnih kadaveričnih donora,
  • relativno malalog broja kadaveričnih transplantacija zbog visokih troškova lečenja
  • nepostojanja obučenih timova i opreme za transplantaciju bubrega u zemljama u razvoju.
Kontraindikacije za izbor donora bubrega su

Apsolutne kontraindikacije za donaciju bubrega su:

  • šećerna bolest,
  • karcinom,
  • HIV infekcija,
  • poremećaji funkcija bubrega,
  • neregulisani krvni pritisak
  • koronarna bolest srca,
  • druge ozbiljne somatske i psihijatrijske bolesti.

Glavne karakteristike donora bubrega[uredi | uredi izvor]

Donor bubrega treba da bude osoba:[23]

  • Koja je punoletna ne starija od 65 godina starosti (između 18 i 65 godina)
  • Koja ima kompatibilnu krvnu grupu i strukturu humanih leukocitnih antigena sa primaocem organa. Živi davaoci treba da budu zdravi i da imaju istu krvnu grupu kao primalac. Moguće je i presađivanje bubrega davaoca sa „O” krvnom grupom osobi koja ima „A”, „B” ili „AB” grupu. Kao i kod transfuzije krvi, donor sa krvnom grupom „0” se smatra „univerzalnim” davaocem, a recipijent sa krvnom grupom „AB” univerzalnim primalac. (pogledajte tabelu ispod).
Kompatibilnost krvnih grupa
Krvna grupa primaoca
(recipijenta)
Krvna grupa davaoca
(donora)
O
O
A
A ili O
B
B ili O
AB
AB, A, B ili O
  • Osim slaganja krvnih grupa potrebno je i slaganje humanih leukocitnih antigena (skraćeno HLA).
  • U načelu ne bi trebalo da boluje od šečerne bolesti, povišenog krvnog pritiska, raka, srčanih i bubrežnih bolesti, malignih i drugih oštećenja jetre, anemije srpastih ćelija, hepatitisa ili HIV-a
  • U vreme operacije donor mora biti bez infekcije ili upale.
  • Najidealniji živi donor (davalac) je jednojačani blizanac, zatim brat ili sestra, gde je verovatnoća za potpunu podudarnost 1:4. Roditelji su poluidentični sa svojom decom.
  • Davaocu se radi selektivna renalna angiografija da bi se otkrile eventualne abnormalnosti bubrežnih arterija, jer to znatno otežava transplantaciju.

Oblici transplantacije bubrega[uredi | uredi izvor]

Transplantacija bubrega je procedura koja podrazumeva multidisciplinarni - timski rad nefrologa, transplantacionog hirurga, anesteziologa, kao i specijalista ostalih medicinskih grana (kardiologa, pulmologa, endokrinologa, infektologa itd.), medicinskih tehničara i transplantacionih koordinatora.[24]

Klasična transplantacija bubrega
Laparoskopska transplantacija bubrega

Otvorena tehnika transplantacije[uredi | uredi izvor]

Položaj bolesnika i lokalizacija pristupa bubregu kroz otvor načinjen na trbušnom zidu ispod rebarnog luka zahvaćene strane (rebra su označena sivom bojom)

Intervencija se provodi pod opštom anestezijom bolesnika. Sama intervencija počinje nakon što se pristupi kroz otvor načinjen na trbušnom zidu ispod rebarnog luka zahvaćene strane.

Nakon pristupa bubregu vrši se prvo podvezivanje svih krvnih sudova koji krvlju snabdevaju bubreg. Potom se tkivo koje ga okružuje pašnjivo odvaja od bubreg i ostalog tkiva, bez povređivanja ovojnice bubrega.

Sledeći akt je podvezivanje i odstranjivanje mokraćovoda (uretera) (cevi koja odvodi mokraću iz bubrega u mokraćnu bešiku).

Na kraju se bubreg zajedno sa pripadajućim krvnim sudovima i masnom ovojnicom, u komadu odstranuje iz trbušne duplje i šalje na detaljnu patohistološku analizu.

Svako krvarenje se zaustavlja a rana na trbuhu se zatvara (ušiva).

Laparoskopska tehnika transplantacije[uredi | uredi izvor]

Bez obzira na metodu koja će biti primenjena nefrektomija daje podjednaki broj komplikacija, sličnu funkcija grafta i slično preživljavanje, jedino što je nakon laparoskopske metode manji postoperativni morbiditete, kraći tok oporavka i bolji su estetski rezultati u odnsou na otvorenu intervenciju.

Jedna je od metoda transplantacija bubrega kroz rez u predelu prepona od samo 5 cm koja u potpunosti vrši tehnikom laparoskopske hirurgije. Laparoskopska tehnika omogućava minimalnu dužinu boravka u bolnici za donore i koristi se samo u centrima sa veoma iskusnim i stručnim osobljem i ima mnoge prednosti u odnosu na otvorene operacije. Na primer, otvorena operacija zahteva rez dug 15-20 cm, dok sa laparoskopijom pravi rez od samo 5 cm dužine.

Operacija se izvodi pomoću kamere koja se ubacuje u predeo trbuha i tako omogućava visoku vizuelnu kontrolu. Manji hirurški rez dalje podrazumeva i manje bola posle operacije i manji rizik po samu hiruršku ranu. Nedostatak velikih hirurških ožiljaka ublažava kozmetičke probleme i smanjuje rizik od hernije, utrnulosti, infekcije hirurškog reza i postoperativne rane, kao i plućne embolije.

Zbog napredne medicinske tehnike koja se ovde koristi, donori mogu biti otpušteni iz bolnice u roku od 24 sata nakon operacije, a svakodnevnim aktivnostima i poslu mogu se vrati posle nedelju dana. Primalac može da napusti bolnicu nedelju dana nakon operacije.

Pre-emptivna transplantacija[uredi | uredi izvor]

Pre-emptivna transplantacija bubrega (za razliku od uobičajene transplantacija bubrega koja se obično obavlja nakon toga što je pacijent sa terminalnom fazom bubrežne insuficijencije (ESKD) jedno vreme bio na dijaliz), obavlja se pre otpočinjanja hroničnog dijaliznog lečenja, već u trenutku kada klirens kreatinina padne na vrednosti od oko 15 do 20 ml/min.

U suštini ovakva transplantacija (koja nosi naziva pre-emptivna transplantacija), predstavlja najbolji način lečenja pacijenta sa ESKD, jer se njom:

  • izbegavaju rizici i komplikacije,
  • smanjuju troškovi lečenja,
  • izbegavaju nelagodnosti rizici koji su povezani sa dijalizom,
  • postižu bolji rezultati preživljavanja grafta nego kod transplantacije koja je usledila posle perioda lečenja dijalizama.

Imajući u vidu navedeno veoma je važno razmotriti mogućnost pre-emptivne transplantacije kod svih pacijenata sa ESKD koji imaju već obezbeđenog potencijalnog donora.

Ukrštena donacija bubrega[uredi | uredi izvor]

Ukrštena donacija je procedura kojom se razmenjuju bubrezi između dva nepodudarna para (2 donora i 2 recipijenta). Ova procedura, imajući u vidu medicinsko pravo, u Srbiji nije dozvoljena Zakonom, ali se sprovodi u nekim državama sveta.

Razlozi

Transplantacija bubrega od živog donora ima određene prednosti u odnosu na transplantaciju od kadaverskog donora ili dijalize. Međutim često se u praksi događa da jedan broj bolesnika sa ESKD može obezbediti zdrave i motivisane potencijalne donore bubrega koji ne mogu biti donori zbog nepodudarnosti u krvnim grupama i/ili faktorima tkivne podudarnosti (pozitivan „kros-meč” - ili ukrštena reakcija limfocita potencijalnog donora sa serumom potencijalnog recipijenta).

U takvim slučajevima procedura je moguća samo ukoliko je bubreg drugog donora pogodan za prvog recipijenta i ako je bubreg prvog donora pogodan za drugog recipijenta. Na taj način se mogu uspešno uraditi dve transplantacije bubrega kod dva para sa nepodudarnim krvnim grupama.

Način izvođenja[uredi | uredi izvor]

Pripremni period

Pre samog hirurškog postupka, nizom unapred utvrđenih procedura treba utvrditi:

  • da postoji medicinska, psihološka i socijalna pogodnost za transplantaciju, kako kod recipijenta, tako i kod donora organa (u slučaju transplantacije od živog donora).
  • posebno dizajniranim testovima da postoji podudarnost i kompatibilnost u krvnim grupama, antigenima HLA tkivnog sistema, kao i da je ukrštena reakcija između donora i recipijenta negativna.
  • da je bolesniku detaljno obijašnjena procedura i rizik same operacije/transplantacije
  • da su bolesnik(recipijent) i donor (u slučaju transplantacije od živog donora) dali pismeni pristanak za operativnu proceduru, ili da je pribavljena saglasnost porodice preminulog kadavaverskog donora.
Tok operativnog zahvata
  • Transplantirani bubreg se implantira u levu ili desnu ilijačnu (preponsku) jamu primaoca, pri čemu se njegovi nativni bubrezi ne uklanjaju.
  • Kod transplantacije od živog donora, donor i recipijent se operišu istovremeno.
  • Transplantacija bubrega je velika operacija koja traje između tri i pet sati i izvodi se u opštoj anesteziji.
  • Od donora se najčešće uzima levi bubreg, bilo putem otvorene ili laparoskopske nefrektomije.
  • Posle uklanjanja, donorski bubreg se dobro ispira specijalnim hladnim rastvorom, a potom se pažljivo implantira u desni ilijačni prostor recipijenta.
  • U najvećem procentu slučajeva nativni bubrezi recpijenta se ne uklanjaju.
Postoperativni tok
  • Kada se radi o transplantaciji od živog donora, transplantirani bubreg najčešće počinje da funkcioniše odmah po implantaciji. Kada se radi o kadaverskoj transplantaciji, transplantirani bubreg nekada ne funkcioniše zadovoljavajuće i po nekoliko dana, ili čak i nedelja.
  • Bolesniku sa takvom, odloženom, funkcijom grafta, mogu biti potrebne dijalize dok funkcija transplantiranog bubrega ne postane adekvatna.
  • Neposredno posle transplantacije, a i kasnije sve vreme dok transplantirani bubreg funkcioniše, nefrolog sprovodi medicinski nadzor recipijenta, prati funkciju presađenog organa i primenu imunosupresivnih lekova.
  • Obavezno se prati i zdravstveno stanje donora.
Godišnji skrining

Svi bolesnici sa transplantatom moraju se pratiti na svakih 6—12 meseci do kraja života, a praćenje bubrežne funkcije i neželjenih efekata imunosupresivne terapije, treba sprovoditi na svakih 4—8 nedelja.

Imunosupresivna terapija[uredi | uredi izvor]

U vreme savremene imunosupresije vodeći problem nisu akutna odbacivanja transplanta, već dugotrajno preživljenje presađenog bubrega i primaoca.

Imunosupresive se bira prema pojedinačnim karakteristikama primaoca, ali i prema kvalitetu organa donora. Danas je vodeći uzrok gubitka preseđenog bubrega smrt primaoca sa funkcionalnim bubregom.

Zbog toga je pre transplantacije potrebno dobro proceniti sva faktore rizika prisutne kod primaoca i na osnovu toga izvršiti praviln izbor imunosupresione terapije i time pokušati sprečavanje razvoja komplikacija.

Neposredno posle transplantacije, a i kasnije sve vreme dok transplantirani bubreg funkcioniše, nefrolog mora sprovodi medicinski nadzor nad recipijentom, pratiti funkciju presađenog organa i primenu imunosupresivnih lekova.

Prognoza[uredi | uredi izvor]

Transplantacija bubrega je „velika” i složena hirurška procedura koja se izvodi u opštoj anesteziji i kao takva nosi potencijalni rizik i tokom i nakon intervencije. Većina epizoda odbacivanja i drugih komplikacija javlja se unutar 3–4 meseca nakon transplantacije.[25]

Rizik od odbacivanja presađenog bubrega, osim ako je primalac potpuno genetski identičan (identični blizanci), postoji u većoj ili manjoj meri, jer organizam prepoznaje transplantirani bubreg kao strano tkiva i ima stalnu tendenciju ka imuno-uništavanju, ili odbacivanju. Rizik od odbacivanja je najveći u prvim mesecima nakon transplantacije, ali je kasnije znatno smanjen. Međutim, ova imuna reakcija i tendencija tela da odbije transplantiranih organa i kasnije sasvim ne prestaje. Zahvaljujući modernoj i veoma efektivan imunosupresivne lekovma, učestalosti i težine odbacivanja značajno su manje od pre dve ili tri decenije.

Ako je transplantacija bubrega, bilo od živog donora ili od kaadavera, prvi oblik lečenja, stopa preživljavanja pacijenta i stopa transplantcije jednaka je ili čak i bolja nego kada je transplantacija obavljena nakon što je terapija dijalizom već počela.

U prvoj godini stopa preživljenja kod transplantacije sa živog donora je — 98% za bolesnike i 94% za transplantat, a kod transplantacije sa mrtvog donora stopa preživljenja iznosi — 94% odnosno 88%.

Godišnja stopa gubitka transplantata nakon prve godine kreće se od 3–5% za transplantate sa živog donora, a 5–8% za transplantate sa mrtvog donora.

Među bolesnicima čiji transplantat preživi prvu godinu, polovina premine zbog nekog drugog razloga uz očuvanu funkciju transplantata, a druga polovica razvije hroničnu nefropatiju sa postupnim gubitkom funkcije transplantata nakon 1–5 godina. Stopa hroničnog odbacivanja je veća u crnaca nego belaca.

Odbacivanje kalema[uredi | uredi izvor]

Uzorak za biopsije: prisustvo limfocita u tubularnom epitelu, svedoči o akutnom ćelijskom odbacivanju bubrežnog transplantata
Hiperakutno odbacivanje kalema (na operacionom stolu)

Dešava se još u toku operacije kao posledica postojanja antitela HLA. Danas se retko događa, jer se podudarnost organa proverava pre transplantacije.

Akutno odbacivanje kalem

Dešava se u prva tri meseca nakon presađivanja i ispoljava se povišenom temperaturom, bolom u predelu kalema, smanjenim izlučivanjem mokraće i smanjenjem bubrežne funkcije. Nekada tegobe nisu izražene pa odbacivanje ostaje neprepoznato i može biti uzrok kasnijeg hroničnog odbacivanja. Akutno odbacivanje može biti i posledica korišćenja niskih doza imunosupresivnih lekova ili samoinicijativnog prestanka njihovog uzimanja od strane pacijenta. Ako se biopsijom utvrdi da je došlo do početnog odbacivanja kalema, primenjuju se velike doze kortikosteroida. Ako ne dođe do pozitivne reakcije primenjuju se monoklonska OKT3 antitela u trajanju od 10 do 14 dana.

Hronično odbacivanje kalema (HNK)

Hronična nefropatija kalema (HNK)) dešava se više meseci ili godina posle presađivanja. Karakteriše se neprimetnim i postepenim porastom kreatinina u krvi. U mokraći se javljaju belančevine (proteinurija), a ako su one ranije bile prisutne, njihova količina se uvećava.

HNK se češće javlja ako je davalac bubrega starija osoba, osoba suprotnog pola ili dosta manje težine od primaoca. Veći rizik, za nastanak hronične nefropatije kalema, imaju osoba sa hipertenzijom, kao i infekcijom i povišenom masnoćom u krvi.

Urinarne infekcije[uredi | uredi izvor]

Urinarne nfekcije su značajan uzrok morbiditeta i mortaliteta nakon transplantacije bubrega. Prema prikupljenim podacima tokom prve tri godine nakon transplantacije oko 70% bolesnika ima neku od infekcija.[26] Infekcije mokraćnih puteva predstavljaju 45% od svih infektivnih komplikacija,[27] češće su kod žena, a javljaju se u bilo kom periodu posle transplantacije bubrega, mada najčešće neposredno nakon transplantacije. Faktori rizika za nastanak ranih infekcije mokraćnih puteva potiču od davaoca, primaoca organa, ali i od hirurške tehnike tokom implantacije organa. Bubreg koji se presađuje može biti izvor infekcije zbog kontaminacije u davaocu ili tokom manipulacija između ekstrakcije i implantacije.[28] Zbog svojih biohemijskih karakteristika, tečnost za perfuziju i očuvanje organa (perfuzat) omogućava život i rast mikroorganizmima.[28] Faktori rizika za nastanak infekcije mokraćnih puteva obuhvataju:[29][30][31]

  • prolongiranu kateterizaciju mokraćne bešike,
  • transplantaciju bubrega od moždano mrtve osobe,
  • simultanu transplantaciju pankreasa i bubrega,
  • dugotrajnu upotrebu venskih linija,
  • intenzivnu imunosupresivnu terapiju,
  • prisustvo ureterovezikalnog stenta (JJ stent),
  • odsustvo fiziološkog sfinktera između presađenog uretera i nativne bešike,
  • infekcije ciste bubrega kod bolesnika sa policističnom bolešću bubrega,
  • dugotrajno lečenje dijalizama pre transplantacije,
  • ženski pol.

Primenjena imunosupresivna terapija može da doprinese nastanku infekcije mokraćnih puteva, posebno u početku kada su doze lekova više. Opisano je da je indukciona imunosupresivna terapija sa antilimfocitnim globulinom praćena češćim infekcijama mokraćnih puteva u poređenju sa indukcijom sa basiliksimabom.[32]

Učestalost komplikacija kod potencijalnih donora.[33][uredi | uredi izvor]

Promene Procenat (%)
Hipotenzija
80
Dijabetes insipidus
65
DIC
30
Srčane aritmije
30
Srčana ishemija
30
Plućni edem
20
ARDS
13
Bubrežna insuficijencija
20
Acidoza
10

Prevencija odbacivanja kalema[uredi | uredi izvor]

Sve navedeno u nastavku teksta je izuzetno važno kod potencijalnih primalaca transplantiranih organa, jer se time ne samo skraćuje vreme čekanja na adekvatan organ već i sprečava mogućnost razvoja brojnih komplikacija i smrti bolesnika:

  • Pre transplantacije bolesniku se izvrše tri transfuzija krvi (mala količina krvi - 100 ml) davalaca bubrega. Ako se kod primaoca razviju HLA antitela na antigene davaoca, presađivanje se ne vrši, jer se zna da će doći do odbacivanja kalema (bubrega).
  • Brižljiv odabir davaoca bubrega.
  • Obavezna biopsija bubrega nakon transplantacije, a ne samo u slučaju sumnje na odbacivanje.
  • Primena novih imunosupresivnih lekova.
  • Usporavanje hronične insuficijencije kalema ishranom siromašnom belančevinama i lečenjem hipertenzije ACE inhibitorima i blokatorima angiotenzin 2 receptora.
  • Obavezno lečenje poremećaja lipida posle transplantacije.
  • Prestanak pušenja, fizička aktivnost
  • Pravilna ishrana.
  • Izbegavanje nastanka alosenzibilizacije, koja se može sprečiti:
    • ranim upućivanjem bolesnika u transplantacione centre,
    • ranom transplantacijom,
    • izbegavanjm transfuzija,
    • upotrebom koncentrata eritrocita sa smanjenim brojem leukocita.

Vidi još[uredi | uredi izvor]

Napomene[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Prema rečima pukovnika dr Nevena Vavića sa VMA u Beogradu

Izvori[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Fauci, Anthony S.; Kasper, Dennis L.; Braunwald, Eugene (2008). Harrison's Principles of Internal Medicine (17th izd.). New York: McGraw-Hill. str. 1776. ISBN 978-0-07-164114-2. 
  2. ^ Gunning, J. E. (1974). „The history of laparoscopy”. J Reprod Med. 12 (6): 222—6. PMID 4275893. 
  3. ^ a b stefoni s, campieri c, donati G, orlandi v. the history of clinical renal transplant. Stefoni, S.; Campieri, C.; Donati, G.; Orlandi, V. (2004). „The history of clinical renal transplant”. J Nephrol. 17 (3): 475—8. PMID 15365975. .
  4. ^ a b v g d đ Prof. dr Rajko Hrvačević, „Život sa presađenim bubregom - vodič za bolesnike"“ Vojnomedicinska akademija, Beograd. 2001.
  5. ^ Hamilton E . 1940. Mythology. Boston: Little, Brown and Co.
  6. ^ druml W. the beggining of organ transplantation: emerich ullmann (1861-1937). Wien klin Wochenschr. . 114. 2002: 128—37.  Nedostaje ili je prazan parametar |title= (pomoć).
  7. ^ Princeteau M. 1905 . Greffe renale. J. Med. Bordeaux 26 : 549.
  8. ^ Keith Reemtsma https://academic.oup.com/ilarjournal/article/37/1/9/760596.  Nedostaje ili je prazan parametar |title= (pomoć)Xenotransplantation: A Historical Perspective] ILAR Journal, Volume 37, Issue 1, 1 January 1995, Pages 9–12,
  9. ^ Sprangers B, Waer M, Billiau AD Xenotransplantation: where are we in 2008? Kidney Int.. . 74 (1). jul 2008: 14—21.  Nedostaje ili je prazan parametar |title= (pomoć). Epub 2008 Apr 16
  10. ^ Vukas D. (2001). „Trideset godina transplantacije bubrega u Rijeci”. Medicina. 37: 22—4. .
  11. ^ .Dorffner R, Thurnhner S, Prokesch R. Embolization of iatrogenic vascular injuries of renal transplants: immediate and follow-up results. Cardiovasc Intervent Radiol. 21: 129—34. 1998.  Nedostaje ili je prazan parametar |title= (pomoć).
  12. ^ Orlić P, velčić G, Uravić M i sur. Transplantacija bubrega sa živog donora. Zbornik radova I. Kongresa Jugoslavenske zajednice za dijalizu i transplantaciju, Rijeka, 1980; 327-34.
  13. ^ Przeszczepianie narządów w Polsce w latach 1966-2016 [w:] Biuletyn Informacyjny Centrum Organizacyjno-Koordynacyjnego ds. Transplantacji „Poltransplant”, t. 1(25), 2017, ISSN 1428-0825.
  14. ^ Paunović G, Paunović K, Kostić S, Veličković R, Avramović M. Kidney transplantation in Serbia-prospectsat the turn of 21st century. Acta Medica Medianae 2004; 43(3): 55–8.
  15. ^ a b v Saša Perović, Slobodan Janković Transplantacija bubrega naspram hemodijalize: analiza odnosa troškova i efikasnosti. Vojnosanitetski pregled 2009; 66(8): 639–644
  16. ^ Loubeau PR, Loubeau JM, Jantzen R. The economics of kidney transplantation versus hemodialysis. Prog Transplant 2001; 11(4): 291–7.
  17. ^ Transplantacija - indijska iskustva na RTS Srbija[mrtva veza], Pristupljeno 5. 12. 2011.
  18. ^ Balint, Bela. „Nova metoda transplantacije bubrega”. RTS Beograd 3. 8. 2009. Pristupljeno 22. 5. 2018. 
  19. ^ „Facts and FAQs”. Canada's National Organ and Tissue Information Site. Health Canada. 16. 7. 2002. Arhivirano iz originala 4. 4. 2005. g. Pristupljeno 6. 1. 2007. 
  20. ^ a b v g „European Activity Comparison 2003”. UK Transplant. mart 2004. Arhivirano iz originala (gif) 12. 3. 2007. g. Pristupljeno 6. 1. 2007. 
  21. ^ "Kidney Transplantation Factbook 2011"
  22. ^ „National Data Reports”. The Organ Procurement and Transplant Network (OPTN). Arhivirano iz originala 17. 4. 2009. g. Pristupljeno 7. 5. 2009.  (the link is to a query interface; Choose Category = Transplant, Organ = Kidney, and select the 'Transplant by donor type' report link)
  23. ^ Rosendale JD, Chabalewski FL, McBride MA, et al: Increased transplanted organs from the use of a standardized donor management protocol. Am J Transplant 2002; 2:761-768.
  24. ^ Peter J. Morris, Stuart J (2008). Knechtle: Kidney transplantation: principles and practice. Philadelphia: Saunders-Elsevier. str. 657—675. .
  25. ^ McDonald, S. P.; Russ, G. R. (2002). „Survival of recipients of cadaveric kidney transplants compared with those receiving dialysis treatment in Australia and New Zealand, 1991-2001”. Nephrology Dialysis Transplantation. 17 (12): 2212—2219. PMID 12454235. doi:10.1093/ndt/17.12.2212. 
  26. ^ Dharnidharka VR, Agodoa LY, Abbott KC. Risk Factors for Hospitalization for Bacterial or Viral Infection in Renal Transplant Recipients—An Analysis of USRDS Data.. . 7. 2007: 653—61.  Nedostaje ili je prazan parametar |title= (pomoć).
  27. ^ Alangaden, G. J.; Thyagarajan, R.; Gruber, S. A.; Morawski, K.; Garnick, J.; El-Amm, J. M.; West, M. S.; Sillix, D. H.; Chandrasekar, P. H.; Haririan, A. (2006). „Infectious complications after kidney transplantation: Current epidemiology and associated risk factors”. Clin Transplant. 20 (4): 401—9. PMID 16842513. S2CID 20226465. doi:10.1111/j.1399-0012.2006.00519.x. .
  28. ^ a b Yansouni CP, Dendukuri N, Liu G, et al. Positive cultures of organ preservation fluid predict postoperative infections in solid organ transplantation recipients. Yansouni, C. P.; Dendukuri, N.; Liu, G.; Fernandez, M.; Frenette, C.; Paraskevas, S.; Sheppard, D. C. (2012). „Positive cultures of organ preservation fluid predict postoperative infections in solid organ transplantation recipients”. Infect Control Hosp Epidemiol. 33 (7): 672—80. PMID 22669228. S2CID 205998765. doi:10.1086/666344. .
  29. ^ Lorenz EC, Cosio FG. The impact of urinary tract infections in renal transplant recipients. Kidney Int. . 78. 2010: 719—21.  Nedostaje ili je prazan parametar |title= (pomoć).
  30. ^ Karuthu S, Blumberg EA. Common Infections in Kidney Transplant Recipients. Clin J Am Soc Nephrol. . 7. 2012: 2058—70.  Nedostaje ili je prazan parametar |title= (pomoć).
  31. ^ Lee, J. R.; Bang, H.; Dadhania, D.; Hartono, C.; Aull, M. J.; Satlin, M.; August, P.; Suthanthiran, M.; Muthukumar, T. (2013). „Independent risk factors for urinary tract infection and for subsequent bacteremia or acute cellular rejection: A single-center report of 1166 kidney allograft recipients”. Transplantation. 96 (8): 732—8. PMC 3833249Slobodan pristup. PMID 23917724. doi:10.1097/TP.0b013e3182a04997. .
  32. ^ Brennan, D. C.; Daller, J. A.; Lake, K. D.; Cibrik, D.; Del Castillo, D.; Thymoglobulin Induction Study Group (2006). „Rabbit antithymocyte globulin versus basiliximab in renal transplantation”. New England Journal of Medicine. 355 (19): 1967—77. PMID 17093248. doi:10.1056/NEJMoa060068. .
  33. ^ Salim A, Martin M, Brown C, Belzberg H; et al. (2006). „Complications of brain death: frequency and impact on organ retrieval.”. Am Surg,. 72 (5): 377—81. PMID 16719188. S2CID 20114128. doi:10.1177/000313480607200502. .

Spoljašnje veze[uredi | uredi izvor]

Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).